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Tropische Virusinfektionen – Übersicht und Trends im Jahr 2016/17

Aus dem Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr (Leiter: Oberstarzt Prof. Dr. L. Zöller)

Tropische Virusinfektionen sind durch Viren unterschiedlicher Familien verursachte Infektionen bei Mensch und Tier. Die Erkrankungen werden überwiegend in den Tropen erworben, können durch Reisende aber auch in  die gemäßigten Breiten importiert werden. Die überwiegende Übertragung dieser Viren in den Tropen erfolgt vor allem durch Überträger (Vektoren). Dabei handelt es sich um Stech­mücken, Zecken, Nagetiere oder Fledermäuse u. a., die in ihren ökologischen Bedingungen und ihrer Lebensweise auf die Tropen beschränkt sind.

Im Jahr 2016 machten nach dem Abklingen des Ebola-Ausbruchs in Westafrika vor allem durch Stechmücken übertragene Virusinfek­tionen von sich reden. Dies war in erster Linie das Zika-Fieber. Daneben waren allerdings auch wichtige Entwicklungen beim Gelbfieber, beim Chikungunya-Fieber, beim Dengue-Fieber, bei den Amerikanischen Pferdeenzephalitiden und bei der Kyasanur Wald-Krankheit zu verzeichnen.

Zika-Fieber

Photo Abb. 1: Aedes aegypti, der „Gelbfieber-Moskito“; Überträger des Zika-Virus, des Chikungunya-Virus, des urbanen Übertragungszyklus des Gelbfieber-Virus und des Chikungunya-Virus. (© CDC, James Gathany Die größten und meisten Schlagzeilen einer tropischen Virusinfektion gingen im Jahr 2016 eindeutig vom Zika-Fieber aus. Es rückte erstmals in den Fokus vieler Reisender und Reisemediziner, insbesondere bei Besuchern der Olympischen Spiele in Brasilien. Das Virus gleichen Namens ist bereits seit 1947 bekannt, als es im Zika-Wald in Uganda im Rahmen von Gelbfieber-Untersuchungen aus dem Blut von Rhesusaffen isoliert worden war. Bis ins Jahr 2007 traten ausschließlich vereinzelte sporadische Erkrankungen mit einer Dengue-Fieber-ähnlichen Symptomatik auf. Im Jahr 2007 wurde es auf der Insel Yap im Archipel der West-Karolinen im Pazifik erstmals als epidemisch auftretendes Virus identifiziert. Im Rahmen eines vermeintlichen Dengue-Fieberausbruchs erkrankten mehrere hundert Bewohner. Seit 2014 breitete sich die Infektion über Teile Polynesiens, Süd- und Mittelamerikas und Asiens aus. Im Jahr 2015 traten erste Fälle in Brasilien auf (nach Vermutungen eingeschleppt durch Besucher der Fußball-Weltmeisterschaft 2014) und vor dort breitete sich das Virus im Jahr 2016 über große Teile Südamerikas und Mittelamerikas bis in den Süden der USA (Bundesstaat Florida) aus. Weitere Ausbrüche waren in Asien (u. a. Singapur, Thailand, Philippinen) zu verzeichnen. Nach Schätzungen sind in Süd- und Mittelamerika im Jahr 2016 mehrere Millionen Menschen durch das Zika-Virus infiziert worden und durchschnittlich jeder fünfte Infizierte erkrankt.

Photo Abb. 2: Exanthem eines Patienten mit Zika-Fieber. (© Cramunhao - Eigenes Werk, CC-BY-SA 4.0, https:// commons.wikimedia.org/w/index.php?curid= 39873314 Zika-Virus ist ein typisches Flavivirus, das genetisch entfernt mit den Dengue-Viren und mit dem Gelbfieber-Virus verwandt ist. Es wird von Stechmücken der Gattung Aedes, in erster Linie von Aedes aegypti (Gelbfieber-Mücke) übertragen (Abb. 1). Diese Mückenart zeigt ein ausgesprochen anthropophiles Verhalten und kommt praktisch nur in der Umgebung von Menschen vor. Der Virus-Übertragungszyklus ist vom urbanen Typ, d. h. der Mensch dient als effektiver Vertebratenwirt, an dem sich Stechmücken wieder infizieren können. Dadurch werden diese epidemischen Ausbrüche und explosionsartige Ausbreitung möglich.

Die Symptomatik verläuft in den allermeisten Fällen als ein undifferenzierter Infekt mit einem Exanthem, ähnlich dem Dengue-Fieber und dem Chikungunya-Fieber (Abb. 2). In die Schlagzeilen geriet das Zika-Fieber vor allem durch den Zusammenhang mit dem Auftreten von Mikrozephalien bei Neugeborenen, deren Mütter in der Schwangerschaft an einer Zika-Virusinfek­tion erkrankten oder diese auch nur asymptomatisch durchmachten. Auch andere Missbildungen werden vereinzelt beschrieben. Bei Erwachsenen fällt ein erhöhtes Risiko des Auftretens eines Guillain-Barré-Syndroms auf.

Gelbfieber

Gelbfieber gilt als eine der wichtigsten Tropenkrankheiten in der Geschichte. Es zählt zu den viralen Hämorrhagischen Fiebern. Das Gelbfieber-Virus wird durch Stechmücken übertragen. In Afrika existieren mehrere Übertragungszyklen, von denen der sylvatische Zyklus die Viruszirkulation im Regenwald aufrecht erhält und der urbane Übertragungszyklus für das epidemische Auftreten von Erkrankungen verantwortlich ist. An den unterschiedlichen Übertragungszyklen sind unterschiedliche Stech­mücken-­Arten beteiligt. Für die urbane Übertragungsform ist dies Aedes aegypti, die Gelbfieber-Mücken.

Obwohl es kaum in der Presse auftaucht, werden im Jahr vor allem in Afrika mehr als 200 000 Infektionen geschätzt.

Gelbfieber kann bisher nicht ursächlich behandelt werden. Es verläuft in ca. 50 % der symptomatischen Infektionen als unspezifischer Virusinfekt, in 30 % als schwere Infektion mit Leberbeteiligung und in ca. 20 % mit einer schweren hämorrhagischen Symptomatik. Nach den neuen Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation schützt eine einmalige Impfung lebenslang gegen Gelbfieber.

Ende 2015 traten in Angola Fälle von Gelbfieber auf. Die erste offizielle Meldung wurde Anfang Januar 2016 vom angolanischen Gesundheitsministerium veröffentlicht. Danach waren in der Provinz Luanda 23 Fälle von Gelbfieber, davon sieben tödlich verlaufend, aufgetreten. Nur vier Wochen später waren mehr als 500 Erkrankungsfälle in elf angolanischen Provinzen registriert. Aus Angola breitete sich das Gelbfieber in die angrenzende Region der Demokratischen Republik Kongo aus und bedrohte dort auch Kinshasa, die Hauptstadt mit mehr als sieben Millionen Einwohnern. Eine andere Gefahr bestand in den engen wirtschaftlichen Beziehungen von Angola zu China. Damit bestand erstmals die große Gefahr einer Einschleppung des Gelbfieber-Virus nach Asien. Mindestens elf mit Gelbfieber infizierte chinesische Besucher reisten im virämischen Stadium nach China ein und stellten damit eine extrem große Gefahr für eine Einschleppung von Gelbfieber in China dar, die nur durch strenge Quarantäne-Maßnahmen verhindert werden konnte.

Insgesamt erkrankten vermutlich mehr als 8 000 Bewohner in praktisch allen Provinzen Angolas und in den Grenzregionen der Demokratischen Republik Kongo am Gelbfieber. Im August 2016 wurden mehr als 90 % der Bewohner Kinshasas innerhalb von nur zwei Wochen geimpft. Dies bedeutete die größte Notfall-Impfaktion, die je in Afrika durchgeführt wurde. Dazu wurde aufgrund der Knappheit an Impfstoff jeweils ein Fünftel einer normalen Gelbfieber-Impfdosis verabreicht. Durch diese Notfall-Maßnahme wurde ein Übergreifen auf Kinshasa und damit ein drohende Katastrophe abgewendet.

In vielen Expertengremien wurde über diesen größten Gelbfieber-Ausbruch seit vielen Jahren diskutiert. Der Ausbruch zeigte ganz deutlich die bestehende immanente Gefahr durch Gelbfieber. Der Ausbruch zeigt weiter die Folgen einer über Jahrzehnte nicht ausreichend geimpften Bevölkerung. Einen besonders wichtigen Diskussionspunkt stellten die Konsequenzen der Überlassung der lange Zeit staatlichen Gelbfieber-Impfstoff-Herstellung an private pharmazeutische Firmen dar. Diese sind momentan nicht in der Lage, eine ausreichende Zahl von Impfdosen zu produzieren, so dass ausreichend Impfstoff für ein großes Ausbruchsgeschehen verfügbar wäre. Ein weiterer großer Gelbfieber-Ausbruch in Afrika, z. B. in Uganda, wo im Jahr 2016 zur gleichen Zeit ein kleinerer Ausbruch unabhängig vom Ausbruch in Angola stattfand, hätte aufgrund der fehlenden Impfstoff-Dosen eine Katastrophe ausgelöst.

Seit Ende 2016 wird in  mehreren Bundesstaaten, u. a. in Sao Paulo, Minas Gerais, Espirito Santo, Bahia, Goias, Mato Grosso do Sul und dem Distrito Federal eine zunehmende Gelbfieber-Aktivität gemeldet. Zuerst wurden vermehrt tote Affen aufgefunden, ein erstes Zeichen für eine erhöhte Gelbfieber-Aktivität. Mittlerweile ist von mindestens 1 350 Verdachtsfällen die Rede, davon mehr als 756 diagnostisch gesichert. Möglicherweise sind schon mehr als 300 Menschen (260 Todesfälle bestätigt) dem Gelbfieber in Brasilien erlegen. 11,5 Millionen Impfdosen werden nun in Brasilien bereitgehalten um ein ähnliches epidemisches Auftreten wie in Angola und vor allem eine Ausbreitung auf die Millionenstädte in Brasilien (urbaner Übertragungszyklus) zu verhindern.

Die WHO empfiehlt, auch aufgrund der Situation mit der Verfügbarkeit von Impfstoffen, dass eine einmalig durchgeführte Impfung einen lebenslangen Schutz verleiht. 

Chikungunya-Fieber

Chikungunya-Fieber ist ebenfalls eine Virusinfektion, die 1953 im Verlauf von Gelbfieber-­Feldstudien in Tansania erstmalig nachgewiesen wurde. Bis in das Jahr 2006 handelte es sich um eine Virusinfektion, die sporadisch v. a. in Afrika, seltener auch in Südost-Asien auftrat und eine wichtige Differenzialdiagnose zum Dengue-Fieber darstellte. Im Jahr 2006 trat eine neue Variante dieses Virus in Ostafrika auf, die sich innerhalb von wenigen Monaten über die Inselgruppen des Indischen Ozeans bis nach Indien ausbreitete und dort zu Millionen von Erkrankungsfällen führte. Das explosive Auftreten der Erkrankung auf einigen Inselstaaten (La Réunion,  Mauritius, Seychellen) führte zum Zusammenbruch des öffentlichen Lebens. Der neue Virustyp unterschied sich in einer einzigen Aminosäure im Hüllprotein des Virus vom Ursprungsvirus. Dadurch konnte es sich deutlich besser im Asiatischen Tigermoskito (Aedes albopictus) vermehren und diesen als epidemischen Überträger nutzen. Im Jahr 2014 schaffte es der Erreger auf den amerikanischen Kontinent, der bis dahin Chikungunya-frei war.  Hier breitete er sich ebenfalls explosionsartig in Teilen Süd- und Mittelamerikas aus und führte zu Hunderttausenden von Infektionen. Im aktuellen Jahr wurde eine deutliche Ausbreitung in Südostasien beschrieben. Erstmals wurde ein Ausbruch in Pakistan registriert mit bis zum Jahresende vermutlich tausenden von Infektionen in der pakistanischen Küstenstadt Karachi.

Die klinische Symptomatik des Chikungunya-­Fiebers verläuft als Arthritis mit akuten und in einem Teil der Fälle bis zu einem Jahr persistierenden starken Arthralgien. Eine ursächliche Behandlung existiert bisher nicht. Auch ein Impfstoff ist nicht verfügbar. Aufgrund der ähnlichen Symptomatik mit Fieber, teilweise einem Exanthem und Gelenkschmerzen ist das Chikungunya-Fieber auch vom klinisch versierten Tropenmediziner häufig nicht vom Dengue-Fieber, Zika-Fieber und anderen fieberhaften Virusinfektionen zu unterscheiden, sondern nur durch eine virologische Diagnostik eindeutig zu diagnostizieren. 

Dengue-Fieber

Dengue-Fieber ist weiterhin die wichtigste akute Tropen-Virusinfektion weltweit.  Das Dengue-­Fieber und seine schwer verlaufende Form, ­Dengue Hämorrhagisches Fieber, treten weltweit in den tropischen und Teilen der subtropischen Regionen auf. Die Übertragung erfolgt überwiegend durch den Gelbfieber-Moskito (Aedes aegypti) im Rahmen eines urbanen Übertragungszyklus. Andere Stechmücken-Arten (Asiatischer Tigermoskito, Aedes albopictus) sind in der Lage Dengue-Viren zu übertragen. Ihnen scheint jedoch beim Auftreten von Dengue-­Fieberausbrüchen keine Rolle zuzukommen. Insgesamt treten jährlich weltweit bis zu 100 Millionen Dengue-Virusinfektionen auf. Nur ein kleiner Teil (ca. 0,5 %) verlaufen mit hämorrhagischer Symptomatik. Damit ist das ­Dengue Hämorrhagische Fieber trotzdem bei weitem die wichtigste Form aller viralen hämorrhagischen Fieber weltweit.

Dengue-Fieber kann in zwei unterschiedlichen Manifestationsformen auftreten, dem klassischen Dengue-Fieber und dem Dengue Hä­morrhagischen Fieber. Das klassische  Dengue-­Fieber lässt sich klinisch nicht von anderen Influenza-ähnlichen Virusinfektionen (z. B. Chikungunya-Fieber, Zika-Fieber, Epidemische Poly­arthritis) unterscheiden. Dabei handelt es sich um eine subjektiv schwere, objektiv aber harmlose Erkrankung. Anders hingegen verlaufen hämorrhagische Verlaufsformen als klassisches virales hämorrhagisches Fieber. Hier kommen als Differenzial-Diagnosen neben Lassa-­Fieber, Ebola-Fieber, Rift Valley-Fieber, Krim-­Kongo Hämorrhagisches Fieber, Gelbfieber oder Hantavirus-Infektionen u. a. in Frage.

Dengue-Fieber kann durch vier verschiedene Dengue-Virustypen verursacht werden (Serotyp 1 - 4 ). Die Viren einzelner Serotypen sind untereinander so unterschiedlich, dass eine Infektion mit dem einen Serotyp nicht vor nachfolgenden Infektionen mit anderen Serotypen schützt.  Epidemiologische Untersuchungen und experimentelle Studien ergaben Hinweise, dass eine Zweitinfektion mit einem von der Erstinfektion unterschiedlichen Serotyp häufiger einen schwereren (hämorrhagischen) Verlauf nehmen kann. Diese immunologischen Gegebenheiten ziehen zwingend nach sich, dass ein Impfstoff einen sicheren Schutz gegen alle vier Serotypen induzieren muss, da sonst das Risiko von schweren klinischen Verlaufsformen besteht. Diese immunologischen Anforderungen verhinderten lange Zeit die Entwicklung eines ausreichend immunogenen tetravalenten Impfstoffs.

Im Jahr 2016 wurde erstmalig in einigen mittel- und südamerikanischen, sowie asiatischen Ländern ein tetravalenter Dengue-Impfstoff zugelassen. Es handelt sich um einen Lebendimpfstoff, der aus rekombinantem Gelbfieber-Impfvirus (17D-Stamm) mit eingebauten Strukturproteinen (prM-, E-Protein) aller vier Serotypen zusammengesetzt ist.  Der Impfstoff ist ab einem Alter von neun Jahren zugelassen und muss dreimal im Abstand von jeweils sechs Monaten verabreicht werden. Der Impfstoff kann nach Hersteller-Angaben die Zahl der klinischen Dengue-Fieberfälle um zwei Drittel reduzieren und die Zahl der Hospitalisierungen um 80 % reduzieren. Mittlerweile haben elf Länder, u. a. Mexiko, Brasilien, El Salvador, Costa Rica, Guatemala, Peru, Paraguay, die Philippinen, Thailand, Indonesien und Singapur den Impfstoff zugelassen. Zukünftige weitere Studien müssen die Wirksamkeit auch für Reisende und auch für Soldaten bei Einsätzen in Dengue-gefährdeten Gebieten zeigen.

Amerikanische Pferdeenzephalitis

Die sog. amerikanischen Pferdeenzephalitiden können in drei Formen unterteilt werden. Während die Westliche und Venezolanische Pferde-Enzephalomyelitis (so der ursprüngliche originale Name) in den letzten Jahren kaum auftraten und von sich Reden machten, zeigte die Östliche Pferdeenzephalitis, die gefährlichste der drei Formen, einen deutlichen Anstieg der Virus-Aktivität bei Pferden in einer Reihe öst­licher Bundesstaaten der USA Florida bis Maine) und östlicher Provinzen Kanadas (Quebec, ­Ontario Nova Scotia). Einzelfälle wurden im Jahr 2016 auch im US-Bundesstaat Texas registriert. Im Durchschnitt werden rund acht bis zehn menschliche Erkrankungsfälle in den USA diagnostiziert. Die Virusinfektion verläuft bei Pferden praktisch immer tödlich. Beim Menschen nimmt etwa ein Drittel einen tödlichen Verlauf. Die Überlebenden weisen überwiegend schwere neurologische Defizite für den Rest ihres Lebens auf. Überträger des gleichnamigen Virus sind Stechmücken der Gattung Culiseta. Das Virus zirkuliert zwischen diesen Stech­mücken und Vögeln insbesondere in sumpfigen Regionen im gesamten Osten der USA. Es existieren keine ursächlichen  Behandlungsmöglichkeiten und kein Impfstoff für Menschen. Die Östliche Pferdeenzephalitis stellt momentan die gefährlichste Form der Meningitis und Enze­phalitis in großen Teilen des östlichen Nordamerika dar. 

Kyasanur Wald-Krankheit

Die Kyasanur Wald-Krankheit ist eine Virusinfektion. Sie wird verursacht vom Kyasanur Forest-­Virus, einem genetisch mit unserem ­Zecken-Enzephalitis-Virus nahe verwandten Virus. Das Virus zirkuliert in der Natur zwischen Zecken der Gattung Haemaphysalis und kleinen Nagetieren. Der Mensch infiziert sich durch einen Zeckenstich. Anders als beim Gelbfieber-,  Dengue- und Zika-Virus stellt der Mensch für das Virus einen sog. Sackgassen-Wirt dar. D. h. infizierte Menschen können keine Blut-saugenden Zecken neu infizieren. Man spricht von einem sylvatischen Übertragungszyklus. Dieser Typ von Übertragungszyklus führt anders als urbane Übertragungszyklen zu kleineren, lokal begrenzten Ausbrüchen, aber nicht zu großen explosionsartigen Ausbrüchen. Im Verlauf der Infektion kann sich eine schwere hämorrhagische Fieber-Symptomatik entwickeln mit Letalitätsraten von bis zu 10 %. Es existiert keine Therapie, aber es wurde schon kurz nach der Entdeckung des Virus 1957 ein Impfstoff ent­wickelt, der in begrenztem Maß an die betroffene Bevölkerung verabreicht wird.

Photo Abbi. 3: Übertragungszyklus des Kyasanur Forest-Virus in Indien. Das Vorkommen des Virus und der Erkrankung ist nach aktuellem Wissensstand auf Indien begrenzt. Dort wurde sie bisher ausschließlich in Waldgebieten der beiden indischen Bundesstaaten Karnataka und Maharashtra diagnostiziert. Allerdings wurde dort in den letzten Jahren eine deutliche Vergrößerung der bekannten Verbreitungsgebiete beobachtet. Im Jahr 2016 konnte erstmals ein Überschreiten der Grenzen der Bundesstaaten beobachtet. Erstmals traten Erkrankungsfälle im indischen Bundesstaat Goa auf. Das Beispiel der Kyasanur Wald-Krankheit zeigt, dass auch Erreger mit einem sylvatischen Übertragungszyklus und Zecken als Vektoren sich geographisch ausbreiten und in  neuen Regionen auftreten können und diese damit auch zu den „emerging infections“ zu zählen sind. Eine ähnliche Entwicklung wird momentan auch bei unserem heimischen Zeckenenzephalitis-Virus und bei Zecken-übertragenen Virus-Infektionen in den USA beobachtet. Damit muss für Zecken-übertragene Infektionen von einem weltweiten Phänomen der geographischen Verbreitung ausgegangen werden.

Zusammenfassung

2016 war wiederum ein Jahr mit ungewöhnlichen Entwicklungen auf dem Gebiet der tropischen Virusinfektionen. Neben dem Zika-Fieber stellte insbesondere der Gelbfieber-Ausbruch in Angola und der Demokratischen Republik Kongo eine globale Bedrohung dar. Dieser Ausbruch offenbarte auch die schlechte globale Vorbereitung auf Gelbfieber-Ausbrüche und die Gefahr einer Verschleppung in andere Regionen der Erde. Erstmalig wurde ein Impfstoff gegen Dengue-Fieber in verschiedenen Ländern zugelassen. Die Auswirkungen dieses Impfstoffs auf die epidemische Situation in den Ländern und auch für die Einsatz- und Reisemedizin bleiben abzuwarten. Lokal zeigten sich in verschiedenen Teilen der Welt Veränderungen in der Aktivität und geographischen Verbreitung viraler Infektionen. Beispiele hierfür, u.a. die Östliche Pferdeenzephalitis in Nordamerika oder die Kyasanur Wald-Krankheit in Indien werden vorgestellt. 

 

Anschrift des Verfassers:
Oberfeldarzt PD Dr. Gerhard Dobler
Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr
Kompetenzbereich Viren und Intrazelluläre Erreger
Neuherbergstrasse 11
80937 München
E-Mail: gerharddobler@bundeswehr.org

Datum: 30.09.2017

Quelle: Wehrmedizin und Wehrpharmazie 2017/2